結腸直腸癌：
分析生理/社會性別如何交互作用
議題
性別化創新 1：了解結腸直腸癌風險的生理性別相關差異
方法：分析生理性別
方法：分析社會性別
性別化創新 2：為特定生理性別及社會性別篩檢方案提供策略
方法：交織性研究方法
性別化創新 3：確定飲食因子與結腸直腸癌之間與社會性別的關聯
方法：分析生理性別與社會性別的交互作用
結論和下一步
議題
世界衛生組織的全球衛生觀察報告中指出，所有死亡人數中有13％是源由於癌症。結腸直腸癌是世界第三大最常見的癌症，並且是婦女癌症死亡最常見的病因之一，其後為肺癌和乳腺癌（Ferlay，2013）。韓國和日本的統計數據顯示，結腸直腸癌是65歲及以上女性癌症發病率的頭號殺手（Jung等，2011; Matsuda等2014）。
預防癌症的膳食指南是一個降低癌症風險的基本策略。儘管在飲食危險因子中存有著生理性別和社會性別的相關差異，但卻鮮有研究把這些因子考慮在內。
性別化創新 1：了解結腸直腸癌風險的生理性別相關差異
在右側（近端）結腸癌的發生率上，婦女的風險要比男性來的高（Pal等人，2010），這與不良預後有關。一項世代研究（Cohort Study）針對17,641位患者之右側結腸癌與左側結腸癌在術後進展和存活率的臨床和組織學特點進行了比較（Benedix et al., 2010）。相較於左側（遠端）結腸癌，近端結腸癌與具進犯性的腫瘤有關（Hansen et al., 2012） - 參見以下的圖示。該研究結果顯示女性呈現了更糟的結果，尤其是老年的婦女。
最近的一項世代研究表明，女性發展出近端大息肉的比例風險相對來得高。在美國，相較於白人和西班牙裔族群，非裔美國人更容易發展出近端大息肉（Lieberman et al., 2014）。雖然腫瘤的位置對存活的影響仍不明朗，但在規劃篩檢和治療結腸直腸癌的策略上，仍需要更多與生理性別相關的病理生理差異之相關資訊。
男女之間的某些遺傳和表觀遺傳（epigenetic）差異可能導致發生結腸直腸癌的風險。高-微細片段不穩定性（MSI）、高-CpG島甲基化表型（CIMP）和BRAF基因突變往往在右側結腸癌中被觀察到。相反的，與結腸癌有60-70％相關性的染色體不穩定，則在左側結腸直腸癌中更經常被觀察到（Markowitz et al., 2009）。缺陷性基因包括了APC、K-ras基因、DCC和p53。
CIMP從直腸增高到盲腸，其中雌性在盲腸產生腫瘤的比例更高（Bae, J. M et al., 2013）。早期的研究報告指出，p161NK4a抑癌5'區域的甲基化CpG島與雌性呈正相關性（Wiencke et al., 1999）。另一項研究表明，血管內皮生長因子（VEGF）936的多態性只會增加女性患結腸癌的風險（Bae，SJ et al., 2008）。此外，PIK3CA突變更常發生在雌性和造成近端結腸癌，這與較差的存活率有關（Phipps et al., 2013）。
方法：分析生理性別
在男／女性的結腸癌差異方面（如上所述），需對影響特定節段結腸腫瘤形成的生物因子有所理解。許多這些因子可在動物模型式中進行研究。但是，大多數的動物研究卻都是以雄性動物為主。利用醫學文獻檢索2012年和2014年之間所發表的報告，計有335項與囓齒動物模式實驗性CRC有關的研究。其中，52％只用雄性動物，18％僅使用雌性動物，及30％同時使用雄、雌性動物。因此需要更多採用兩種生理性別的動物研究，以調查結腸癌發展的分子機制、對環境壓力的反應、及治療的功效——還有，它們在不同生理性別的可能差異性。
方法：分析社會性別
婦女已被證明更容易受到吸煙的影響。相較於吸菸男性的8％風險增加，吸菸婦女的發展結腸直腸癌的風險增高至19％（Parajuli et al., 2013）。
性別化創新 2：為特定生理性別及社會性別篩檢方案提供策略
生理性別方面的解剖和生理特點使婦女在篩檢過程中難以發現腫瘤。一項大型的橫剖面研究（人數 =4,910）發現，在結腸晚期腫瘤中，結腸近端腫瘤（多見於女性）通常較為平坦和下凹，而遠端結腸腫瘤（多見於男性）大多呈息肉狀，因此也更容易透過結腸鏡檢查被檢測到（Kaku et al., 2011）。內視鏡的觀察清楚地呈現近端與遠端病變的形態差異（參見下圖）。近端結腸癌症通常較遠端更具侵襲性、且往往在較晚期階段時才被檢測到（Hansen et al., 2012）。在結腸鏡檢查時，婦女往往顯示比9毫米更大的息肉，而男性則顯示較小的息肉（Lieberman et al., 2005），這表明了婦女診斷延遲的現象。
此外，相對於男性，婦女具有較長及冗餘的橫結腸（Saunders et al., 1996）。而婦女此種較長的平均總橫結腸長度及狹窄的結腸直徑可能導致結腸鏡檢的不完整。
其他常見的結腸直腸癌篩選工具- 如愈創木脂的糞便潛隱血測試（FOBT）-在女性方面比男性較不敏感（Brenner et al., 2010）。
綜合以上的這些生理性別的結腸直腸癌特異性，可以解釋何以全球許多地區婦女有較低的五年存活率並具有較高的死亡率。此外，在醫療保健的社會性別差異表明，於1,071結腸癌手術患者中，相對於男性，女性（N =521，48.6％）呈現較低的成功篩檢診斷（整體：17.8％比22.6％，P=0.049），及隨後較高比率的轉移性疾病（Amri et al., 2014）。
方法：交織性研究方法
結腸直腸癌的篩檢對疾病提供了預防的機會。以上所討論之解剖和生理的生理性別差異表明了，生理性別特異性篩檢工具和準則將能提高癌症檢測的準確率。
- 軟式乙狀結腸鏡檢（sigmoidoscopy）據報能降低女性體檢時的疼痛感（Farraye et al., 2004），並可能促使婦女進行更早期的篩檢。
- 使用早期增加直腸血供 （EIBS）作為標誌物的胃腸內視鏡新光譜應用顯示可改善晚期近端腫瘤的檢測 （Roy et al., 2010）。EIBS的性能特徵在女性中更勝一籌，顯示使用EIBS 作為靈活乙狀結腸鏡檢查的輔助手段可以改善女性晚期腫瘤的檢測。
- 婦女呈現出結腸直腸癌病症大約比男性要晚上五年；55歲、60歲和65歲結腸直腸癌婦女累計10年發病率和死亡率要晚於50歲、55歲和60歲的男性（Brenner et al., 2007）。結腸鏡檢查被推薦用於50歲以上的成年人，但在全球許多地方並沒有關於何時停止結腸直腸癌篩檢的準則。亞太指引（Asia-Pacific guideline）指出，結腸直腸癌篩檢應持續至75歲的男性和女性（Sung et al., 2014）。而鑒於婦女更長的平均餘命，女性結腸直腸癌篩檢的年齡可能需要予以延長。
性別化創新 3：確定飲食因子與結腸直腸癌之間與社會性別的關聯
「專家報告」的「食物、營養、身體活動和癌症預防：全球視角」（世界癌症研究基金會等，2007）是飲食與癌症之間關係的最全面概論——一份基於對超過7,000項科學研究的分析。世界癌症研究基金會還提供了「持續更新計畫- Continuous Update Project」（世界癌症研究基金會等，2011）。對其中包括男性和女性的研究，統合分析發現，儘管收集的數據包括女性和男性在內並在生理性別領域進行了報導，卻只有一半的研究（51.02％）全面的將數據以生理性別來分類。只有33.96％的紅色／加工、紅色或加工肉類研究和64.71％的總膳食和血清／血漿葉酸的分析數據是透過生理性別領域的研究（見下圖）。生理性別特定數據的缺乏，對建立女性和男性之癌症預防膳食指南構成了阻礙。
在酒精飲料方面， 40％的研究對生理性別特異性做了預測。鑑於飲酒會因不同社會性別的社會性和文化性而有所差異、且酒精中毒閾值也可能因生理性別而有所不同，因此，分別為女性和男性提供數據是非常重要的。
自從1980年代以來，許多雌性特有的前瞻性世代研究（例如護士健康研究、愛荷華州婦女健康研究、黑人婦女健康研究、乳腺癌檢測示範計畫後續組、加州教師研究、紐約大學婦女健康研究、上海婦女健康研究和瑞典乳房X光攝影組）對飲食與癌症預防之間的關係進行了分析。這些研究有助於女性對癌症預防的了解，尤其是對主要發生在女性的癌症。同時，也有許多其他包括男性和女性在內的研究為癌症預防指南的證據提供極大的貢獻。但由於這些研究經常報導合併生理性別（sex-combined）的估計，而其特定生理性別估計的系統性回顧往往無法在統計強度提供良好的保證，因此防癌的飲食準則也受到了限制。
方法：分析生理性別與社會性別的交互作用
以眾多人口為基礎的世代研究應是：1）收集男性和女性的數據; 2）記錄生理性別; 3）依生理性別來分析數據。國際癌症研究機構（IARC）估計，新增癌症病例將於2025年大幅增加至每年1930萬（Ferlay et al., 2013）。鑑於男女之間的生理和社會文化差異，應對生理性別和社會性別進行具體分析，以對癌症預防提供最佳的策略，並減少男性和女性結腸直腸癌新發病例的人數。
結論和下一步
特定的生理性別（生物）和社會性別（環境）因子影響結腸直腸癌的發展，而癌症篩檢指南方案需要解決這些因子。
在大規模世代研究的持續進行下，增加或減少結腸直腸癌危險飲食因子不斷地被更新。這些研究需要被收集、報告、和按生理性別來分析數據。更好的數據將引導預防癌症飲食習慣的更佳準則。
儘管女性中右側結腸癌的發病率較高，但大多數臨床前研究都偏好雄性動物。研究人員應該意識到結腸直腸癌癌發展在生理性別特異性的病理生理差異，並在他們的研究中適當地使用雌性和雄性動物數量。這方面的努力可透過提供研究基金機構和發布同行研究評審期刊的編輯來予以支持。
結腸的生理性別特異之生物和解剖特徵，例如婦女所具有的更長平均總和橫結腸長度及狹窄結腸直徑，在發展內視鏡設備時需要予以考慮在內。
觀察性研究曾報告過膳食成分和結腸直腸癌風險之間的關聯。男／女性消費行為對飲食影響極大。因此研究學者應該收集、報告和按生理性別和社會性別來分析數據。
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