處方藥品：
分析生理與社會性別
議題
從歷史上看，藥物開發往往依循著「一體適用」的模式。從臨床前的囓齒類動物研究到臨床試驗，藥物測試主要都是針對男性進行，幾乎沒有女性的參與（Mazure & Jones, 2015）。因此，女性比男性更容易出現不必要的，有時甚至是致命的副作用。1990年代後期，有10種藥物從美國市場撤出。而其中有八樣顯示對女性有著更大的健康風險（US GAO, 2001）。
性別化創新1：在藥物開發的所有階段納入女性和男性
女性和男性身體代謝藥物的方式不同（Mauvais-Jarvis et al., 2021）。例如，女性身體往往需要更長的時間來消化食物以及從腎臟排出廢物。雌性和雄性肝臟以不同的速度在處理蛋白質和其他分子 （Franconi & Campesi, 2014）。由於典型女性和典型男性身體處理藥物的速度不同，因此具有典型女性身體的人可能比具有典型男性身體的人面臨更高的副作用和過量用藥之風險（Freire et al., 2011）。
藥物的兩種主要類型是小分子（與體內接收器結合）和生物製劑（蛋白質、抗體和其他已在人體中發現的物質）。小分子可能具有特定生理性別之藥物動力學（身體如何代謝藥物）和藥效學（藥物如何影響身體——見圖）。由於免疫細胞和抗體的產生及功能會受到個體的性染色體以及雌激素和雄激素濃度的影響，因此女性典型身體和男性典型身體也可能對生物製劑的反應有所不同。
如果在藥物開發的早期階段不納入雌性細胞和動物，那麼就無法檢測到特定生理性別之功效和毒性差異。如果臨床試驗中不納入女性，那麼在藥物進入到市場之前，將無法檢測到藥物的真實效果。
因為意識到了這些問題，美國於 1994 年於食藥局成立了婦女健康辦公室（FDA-OWH），以倡導將女性納入臨床試驗當中（Obias-Manno et al., 2007）。 1993 年美國國家衛生研究院NIH振興法案亦要求將女性和少數族裔納入臨床試驗中（Mastroianni et al., 1994）。儘管採取了這些重要步驟，雌性的細胞、動物和人類參與者仍然沒有被恰當地納入藥物開發過程的所有階段中。英國藥理學期刊建議未來所有的研究要不就在實驗設計中納入兩個生理性別，否則便須多解釋何以研究人員認為生理性別和社會性別與研究無關（Docherty et al., 2019）。其他期刊和資助機構也制定了類似的政策來促進藥物開發中的生理性別分析。
方法：分析組織與細胞的生理性別
雌性和雄性細胞會受到其性染色體和環境荷爾蒙的影響。此外，某些類型的細胞，例如肝細胞，會產生不等量的代謝酶。如果不考慮生理性別差異，實驗結果可能會無法重現。以特定生理性別的方式分析細胞對藥物的反應可以提供潛在差異的早期跡象，這些差異影響著藥物開發過程（Docherty et al., 2019）。
性別化創新2：按生理性別分列副作用報告
與男性相比，女性經歷了更多不必要的藥物副作用（Spoletini et al., 2012）。 然而，此問題的嚴重程度難以量化，因為歷史上，各國在其法定的副作用報告中並未包含生理性別資訊。
新的報告指南，例如 PRISMA-Equity Extension（Welch et al., 2012）和 CONSORT-Equity 2017 （Welch et al., 2017），提倡報告之數據應按生理性別分類。 這些指南（除了上述更嚴謹的期刊報告要求外）顯著增加了按生理性別分列之數據的可得性，提供旨在更精確地預測不必要之副作用的大型比較研究以及整合分析使用。
性別化創新3：在藥物標籤上說明生理性別差異
有些藥物已經有特定生理性別的劑量。以藥物迷你寧為例，它可以活化腎臟中的血管加壓素受體以調節水分恆定（Juul et al., 2011）。已發現女性對加壓素的抗利尿作用比男性更敏感。這可能是因為精氨酸加壓素受體的基因位於 X 染色體上，一個可能可以躲過 X去活化的區域。男性只有一個 X 染色體，因此每個細胞只有一個血管加壓素受體基因；女性則較可能有兩個副本。因此，服用迷你寧的年長女性最有可能出現鈉濃度降低的情況，從而導致虛弱、頭暈和昏厥等副作用。為避免不必要的傷害，歐盟和加拿大都建議年長女性使用較低劑量的迷你寧。因此，該藥物在在銷售時，其標籤包裝上為女性與男性提供了不同的劑量建議。
而生物製劑的研究顯示，這些新療法也可能具有特定生理性別之影響。例如歐盟資助的 ABIRISK 研究發現，為了治療多發性硬化症而開發的生物製劑之抗藥物抗體的產生，存在著生理性別和年齡的差異（Bachelet et al., 2016）。同樣的，黑色素瘤和肺癌患者對檢查點抑制劑藥物的反應也因生理性別而有不同。根據所使用的生物製劑之類型，男性患者成功緩解的比例高於女性患者（Conforti et al., 2018）。為了突破癌細胞的防禦策略，檢查點抑制劑會刺激自然殺手免疫細胞攻擊癌細胞。自然殺手細胞對雌激素和睪固酮很敏感，這或可解釋研究所觀察到的生理性別差異（Giefing-Kröll et al., 2015）。歐盟資助的G-DEFINER計畫目前正在研究免疫反應中是否存在生理性別驅動的差異，進而成為影響疾病結果和免疫治療反應的潛在因素。
方法：分析生理性別
從早期細胞和動物試驗到人體臨床試驗，所有藥物試驗都必須納入女性（雌性）和男性（雄性），並分別進行分析（Tannenbaum et al., 2017）。 同時亦應考慮年齡和遺傳血統，因為這些特徵可能會影響藥物的療效、安全性和毒性（Dandara et al. 2014）。 懷孕也是需要注意的，因為孕婦會生病，而生病的女性也會懷孕。藥物安全性對胎兒之影響的相關資訊亦是優先考量。
性別化創新4：推廣性別轉型之治療方法
「社會性別轉型」取向意在改善造成性別不平等的原因，並尋求改變有害的社會性別常模、角色和關係（WHO, 2011）。試想，女性更常被開立抗焦慮和抗憂鬱藥物，然男性卻更傾向會自我了斷。 這是否是因為女性的行為有所不同、且更頻繁地尋求醫療服務？ 或者社會性別常模是否決定女性與男性情感表達之方式如何被社會化？ 開處方者用來檢測症狀的工具是否呈現出了社會性別偏見，而優先詢問是否哭泣和無助？ 這造成的結果便是形成不僅因生理性別而異，而且還因社會性別常模、行為和關係而異的處方制度（Rochon et al., 2018）。 提升對於症狀表現、篩查問題和處方模式中的社會性別偏見的認識，將有助於預防傷害。
開立處方的社會性別偏見對男性和女性都有影響。由於藥代動力學的年齡和生理性別差異以及開立處方時的社會性別化模式的關係，年長婦女較容易收到不合適的處方（Morgan et al., 2016; Sramek et al., 2016; Tannenbaum et al., 2009）。在被診斷患有失智症的女性中尤其如此（Moga et al., 2017）。然而，有時情況會反過來：首次服用抗精神病藥物時，患有失智症的男性隨後的住院率和死亡率超過女性。服用抗精神病藥和其他藥物很快地就會需要接著開出第二種藥物來治療第一種藥物的副作用——稱為處方連串事件。為了幫助防止處方連串事件，必須要對生理性別和社會性別差異有所了解。這便是GENDERNet Plus資助的 iKascade企畫的目標。該企畫評估男性和女性對不良事件有何不同反應，以及他們受到處方連串事件的危害有多嚴重。
既然認知到社會性別偏見，就應實施解決方案來縮小不良結果的差距（Tannenbaum et al., 2016）。就心臟病而言，眾所周知，女性心臟病發作的症狀與男性不同，這導致了女性的診斷不足（參見不同群體的心臟病）。為了糾正這種不平等，急診醫生訂定了一個四步驟社會性別化流程，以此避免在症狀、檢測、診斷和治療之取得等面向中的許多社會性別偏見（Hudded et al., 2018）。這項研究發現，該流程搭配上治療機會的提升將女性的死亡率降低了一半。
方法：分析健康與生物醫學中的社會性別
社會性別刻板印象會以許多方式影響臨床護理。首先，社會性別和年齡偏見會影響為檢測健康狀況而提出的診斷問題（Sheehan & Tucker-Drob, 2017; Verdam et al., 2017）。 醫生和研究人員應注意看診程序中的語言和社會性別常模。其次，醫療保健提供者和患者之間的社會性別關係亦會影響處方模式和治療結果（Rochon et al., 2018; Greenwood et al., 2018）。 年齡和種族同樣也有其影響。
結論
在藥物處方中關注生理性別和社會性別可以從相對簡單但又有力的步驟開始，從在整個測試過程中納入女性（雌性）和男性（雄性）細胞、組織和生物體，到按生理性別分列報告所有數據。這些方法將能提供現有藥物，例如迷你寧或佐沛眠，在發展特定生理性別之劑量調整時所需的知識，亦可能在未來能形成特定生理性別之治療。醫生、藥劑師和患者應考量到症狀感受之表達方式的性別差異。報告的內容及其報告之方式影響著哪些診斷步驟會被採用以及會開立出哪些藥物。
下一步
為了加速這些發展：
- 監管機構應要求（而非僅僅是建議）製藥產業按生理性別分列報告所有藥物試驗結果。監管機構還應確保開立處方者和患者能夠在網站及藥品標籤上取得特定生理性別之資訊。
- 上市後監測調查應將檢測特定生理性別之副作用和反應差異作為目標。目前市場上的許多藥物都是在女性被排除於臨床試驗之外的年代中，進行測試並被批准的。 上市後監測是獲得這些藥物在療效和毒性方面的特定生理性別數據的唯一途徑。
- 研究人員和醫生應進一步調查醫事交流和處方結果中的社會性別常模、認同和關係。
參考資料
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