基因營養學：
交織性研究方法
議題
性別化創新1：理解非傳染性疾病風險因子的社會性別與生理性別差異
方法：分析生理/社會性別如何交互作用
方法：交織性研究方法
性別化創新 2：決定關乎生理性別的新陳代謝、飲食與營養反應的關鍵所在
方法：分析生理性別
結論
下一步
議題
世界衛生組織（WHO）證明，「2005年中，有三百五十萬人死於非傳染性疾病（NCDs），幾乎占了當年全球死亡率的百分之60%。甚至，在2005-2015年間，因非傳染性疾病而死亡的病患每年有17%的成長率」（WHO, 2009）。科學家估計，消除可調整的風險因子，像是不良的飲食習慣、運動量不足、以及菸草濫用等，可預防80%的先天性心臟病、80%的先天性中風，80%第二型糖尿病以及40%的癌症發病率（WHO, 2009）。然而，這些風險因子的普及化會因為不同收入階層而有差異。而風險因子和社會性別因子之間的差異也會產生不同的變異模式（WHO, 2011）。其疾病的變異因素是多重且複雜的，在研究中卻極少被定義清楚。社會性別與生理性別的分析將提供一個比較紮實的對特定變異模式的結構性理解，也必然有效減低非傳染性疾病的未來致病率。
性別化創新 1：理解非傳染性疾病風險因子的社會性別與生理性別差異
非傳染性疾病最先是由「預防風險因子」所引發的，並且跟以下四項特定行為有因果關係：菸草濫用、運動量不足、不良的飲食習慣及酒精使用過量等（WHO, 2011）。將生理性別與社會性別納入生命週期的方法將有助於揭示社會性別與生理性別因子如何介入影響非傳染性疾病的研究發展（Brands et al., 2002）。例如，生理性別的生物因子決定了對特定飲食的反應，而飲食會使得女性或男性無法有效地吸收特定型態的脂肪。另外，社會性別化的行為將累積成不同程度的風險因子。其風險因子為以下四種攸關新陳代謝／身體變化的風險：高血壓、過重／過度飲食、高血糖，高血脂症等（WHO, 2011）。透過分析不同的生命階段，研究者可以判定生理性別的生物因素及多重的社會因素是如何交錯結合影響男性及女性的健康（見下圖）。
方法：分析生理/社會性別如何交互作用
從生命週期的角度來看，一個個體老年時的功能運作將受生理性別及社會性別兩者因素交互地影響。在研究中重新思考社會性別的社會因素和生理性別的生物因素是非常重要的。換言之，生理性別與社會性別從早期開始就在生命的不同階段中交互影響著，同時也是促成個體老年以後功能運作的關鍵。因此我們很難分辨每個因素所帶來的各別影響。
研究發現，在整個生命歷程中，特別是成年期，擁有健康的生活習慣可以有效減低非傳染性疾病的發生率（詳見以下表格）。許多臨床試驗和人口研究皆指出，有可能可以透過改變生活模式有效避免80%的冠狀動脈心臟病（CHD）以及將近90%的第二型糖尿病罹病率。而吃得健康、維持正常體重、長年運動等生活方式，將可以避免三分之一的癌症罹患率（darnton-Hill et. al, 2004）。然而，為了改變或修正行為模式，WHO認為，有必要重新檢視社會及經濟條件如何深刻影響人們接觸或罹患非傳染性疾病的機率（WHO, 2011）。其中包括了重新確認社會與經濟地位做為關鍵變數，像是：「教育、職業、收入、社會性別與族群身分等」（WHO, 2011）。
方法：交織性研究方法
肥胖很明顯地導致了非傳染性疾病的盛行。它與血壓中的反新陳代謝效應（adverse metabolic effects）、膽固醇、三肝脂和抗胰島素（insulin resistance）有著密切的關聯性。它增加了人罹患冠狀動脈心臟病、缺血性中風、第二型糖尿病、乳癌、結腸／直腸、子宮內膜、腎臟、食道（腺癌）和胰臟等疾病的風險（WHO, 2011）。以全球而言，1980-2008之間肥胖比率明顯增加了2倍，特別是在中下收入階層的國家中增長得最快，它呼應著生活風格和食物消費習慣的現代化風潮（WHO/ FAO, 2003, Popkin et.al. 2004）。
男女肥胖率差不多的高收入國家中，唯一的例外是，不同宗教與收入群中，女性肥胖比例明顯比男性高（詳見如下的表格）。然而，在全國社群的男女中，肥胖率就有相當的差異。例如，在「低收入及中低收入國家中，女性肥胖率大概是男性的兩倍（WHO, 2011）。」基本上，肥胖是運動量不足和不良的飲食習慣所導致的。想要了解社會性別差異的肥胖率，就必須指出個別限制男女擁有健康的飲食習慣和充足運動量的各種社會因素。
性別化創新 2：決定關乎生理性別的新陳代謝、飲食與營養反應的關鍵所在
生理性別差異的實質知識對理解流行病學而言是必要的補充資料，也是用來理解像肥胖等風險因子的重要生物性歸因。基因營養學以「後基因組學和相關技術（基因組學、轉錄組學、蛋白質組學、代謝等）檢視個體對食物化合物的反應」。它可被視為一種在分子和細胞的層次上，了解食物營養如何與我們的基因交互作用之研究，以及這個交互作用如何影響我們的健康（Bouwman et.al., 2009）。與社會性別有關的食物攝取量，對個體的環境和生命經驗而言是相當關鍵的部分。生長環境、文化背景及飲食風格在生物遺傳學的研究中，皆解讀成生物性的差異，以分析為何過度暴露在特殊環境之中，最容易引起新陳代謝問題（Niewohner, 2011）。未來可期待的是，個體基因組成的資訊將把生物受環境影響的相關知識納入考量，勢必有助於理解為何某些個體特別容易患上飲食相關的疾病（Bouwman et.al. 2009）。
方法：分析生理性別
當今預防NCD的飲食指南是用於應付所有人狀況的原則性建議。早期研究多半只研究男性，直到1980年才開始在研究中納入女性為研究參與者（也就是護士健康研究、明尼蘇達冠狀動脈調查、和芬蘭精神病院研究）。其研究結果與先前的發現有很大的出入。例如，對停經後婦女的相關研究指出，飽和脂肪酸（SFA）和多元不飽和脂肪酸（PUFA）攝取量與心臟冠狀動脈硬化症有關。這些研究結論都與先前只研究男性的結論剛好相反，後者只顯示冠狀動脈硬化症逐年增加而已（Krauss et.al. 2000）。這些新發現開啟了把生理性別差異納入基礎新陳代謝的研究中，並建議在疾病預防策略上把女性及男性處理營養的方式列入考量。
a. 與特定生理性別相關的新陳代謝
血清中新陳代謝的凝結物可直接顯示生物因素的演化過程：特定代謝組學特徵與複雜疾病（如阿茲海默症）、心血管和代謝失調疾病的關聯已得到證實。然而，大部分研究並未將生理性別所引起的作用納入考量。Mittelstrass等人（2011）調查指出，血清中新陳代謝的凝結物有明顯的特定生理性別差異，卻被謊稱為基因決定造成。調查員從KORA F3和 F4的研究群中用了超過3300個實驗個人，結合131個新陳代謝型的檢測，包含了：胺基酸、卵麟脂、硝麟脂、肉鹼、C6醣體等。一個線性回歸研究指出，男女之間有明顯凝結物的差異，在131個新陳代謝類型中有102個如此。特定生理性別全基因組關聯研究 (GWAS) 顯示，甘氨酸CPS1基因座中SNP的β估計值存在顯著差異。研究又指出，男性和女性在新陳代謝基本類型上有很明顯的差異，甚至，在新陳代謝類型中的特定基因差異也有性別異型（兩性二態性）。甚至，在新陳代謝類型中的特定基因差異也有性別差異。另外一個研究分析基因表現的微排列後指出，在某些體細胞組織中的基因表現也有性別異型（兩性二態性），如：腎臟或大腦（Isensee et.al. 2007）。兩個研究都提供了嶄新且重要的洞見，意即細胞統合過程中與生理性別特質相關的差異出現，因此，科學研究應當把生理性別相關的變數，放進研究設計和理論的詮釋中。
b. 與特定生理性別相關的營養反應
飲食調節領域中，支持生理性別差異的有力證據是來自利用前組學（omic）高科技動物實驗的結論（意即轉錄組學、蛋白質組學）。運用老鼠實驗的研究發現，生理性別相關的血清蛋白質會產生較高脂肪的飲食（Liu et.al. 2012, Mukherjee et.al. 2012）。另一利用動物實驗的研究也指出，當受試體採用了高脂肪的飲食（HFD）時，有大量負責解組肌原纖維蛋白質和糖酵解蛋白質的基因在男性身上運作得比女性細更加活躍，這反映了肌肉運作較活躍且較有效率地燃燒葡萄糖作為能量。但是，一系列牽涉氧化新陳代謝及細胞防衛的基因群，相較於男性，在女性身體被高度地上調（up-regulated）（Oh et.al. 2012）。 這些研究成果則指出，相較於男性，女性身體比較能夠清除脂肪，尤其是通過可解開脂肪氧化時所需酵素的基因。雖然我們需要更多分析生理性別差異的臨床試驗，但最原初的發現仍指出，考量生理性別分析的研究能提供更多先進的洞見。
c. 與生理性別相關的營養反應
不管是功能或結構上，運用生理性別分析的營養學家開始發現，營養成分如何影響女性和男性的基因表現與細胞功能。例如，近來一項針對500名住院醫護老人的呼吸道感染（RIs）和維他命Ｅ的關聯研究指出，抑制發炎的基因和維他命Ｅ有交互影響。主要發現指出，維他命E對於降低呼吸道感染的作用視生理性別而定。進一步研究評估維他命Ｅ在呼吸道感染上的作用，並建議應當同時考量基因變數和生理性別變數。因為兩者都受維他命Ｅ所影響，並交互影響彼此（Belisle et al., 2010）。
結論
非傳染性疾病已然成為當今世界死亡率最高的疾病。如果我們可以將生理性別與社會性別的分析整合進生命週期裡，研究者更能發掘有關生理性別的生物因素與社會性別的社會因素是如何決定非傳染性疾病的風險。具體地說，高風險行為的分析指出社會性別態度與行為模式如何形塑男女間不同類型的健康及不健康生活風格。而且，近來基因營養學的研究顯示，女性與男性在基因、分子及細胞層次上的飲食反應都皆不同。總之，生理性別與社會性別的分析提供了豐富的數據及論證，這些數據有助於研究者、公共政策分析家、或者一般大眾設計更完善的介入措施，以建構健康的生活模式。
下一步
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觀察式研究所需的資訊（比如關於行為和飲食方面的變數）一般是透過問卷收集而來。有更多的研究設計需要重視女性與男性資料的比例狀況及精確度。精確的食物攝取量知識將能協助研究更有效地判斷社會環境因素對不同人口的影響，同時也能更精確了解不同模式的食物攝取量對生理男女的影響。
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為了調查生理男女對特定飲食的反應所設計的隨機干預性研究，需要將女性與男性都列為研究參與者。此外，除了傳統的風險因子，測量應包含由當前組學（omic）技術（例如，轉錄組學、表觀基因組學、蛋白質組學和代謝）所提供的潛在生物標記信息。
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探究食物攝取效應的研究應當設計成兩種時間軸取向：歷時性（例如：長期飲食習慣對疾病及生物作用者的影響），以及特定性（例如：我們所知男女在正餐外所攝取的脂肪量）。
參考資料
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Bouwman, L.I. & Molder, H. (2009). About Evidence and Beyond: A Discourse-Analytic Study of Stakeholders’ Talk on Involvement in the Early Development of Personalized Nutrition. Health Education Research, 24 ( 2), 253-269.
Brands, A. & Yach, D. (2002). NMH Reader Issue no. 1: Women and the Rapid Rise of Non-Communicable Diseases. World Health Organization.
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Isensee, J. & Ruiz Noppinger, P. (2007). Sexually Dimorphic Gene Expression in Mammalian Somatic Tissue. Gender Medicine 4, (Suppl B), S75-S95.
Krauss, R., Eckel, M., Howard, B., Appel, L., Daniels, S., Deckelbaum, R., & Erdman Jr., J. (2000). AHA Dietary Guidelines: Revision 2000: A Statement for Healthcare Professionals from the Nutrition Committee of the American Heart Association. Stroke: A Journal of Cerebral Circulation 31 (11), 2751–2766.
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Mittelstrass, K., Ried, J., Yu, Z., Krumsiek, J., Gieger, C., Prehn, C., & Roemisch-Margl, W. (2011). Discovery of Sexual Dimorphisms in Metabolic and Genetic Biomarker. PLoS Genetics ,7 (8), e1002215.
Mukherjee, R., Choi, J.W., Choi, D.K., Oh, T.S., Liu, H., & Yun, J.W. (2012). Gender-Dependent Protein Expression in White Adipose Tissues of Lean and Obese Rats Fed a High Fat Diet. Cellular Physiology and Biochemistry, 29 (3-4), 617–634.
Niewöhner, Jörg. (2011). Epigenetics: Embedded Bodies and the Molecularisation of Biography and Milieu. BioSocieties 6 (3) (June 13): 279–298.
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Popkin B., & Gordon-Larsen, P. (2004). The Nutrition Transition: Worldwide Obesity Dynamics and their Determinants. International Journal of Obesity and Related Metabolic Disorders, 28 (3), S2-9.
World Health Organization (WHO). (2009). Interventions on Diet and Physical Activity: What Works.
World Health Organization (WHO). (2011). Noncommunicable Diseases: Country Profiles.
WHO/FAO Expert Consultation. (2003). Diet, Nutrition and the Prevention of Chronic Diseases. WHO Technical Report Series 916.
Icon courtesy Keri Piechnik/alive.com
本案例檢視了在歐洲和北美流行的非傳染性疾病 (如心臟疾病、糖尿病和癌症)。
性別化創新：
本案例的性別化創新旨在理解非傳染性疾病風險因子中，有關生理性別和社會性別的變項。將生理性別和社會性別的分析整合至生命週期的方法有助於研究人員了解隨時間推移的非傳染性疾病風險變化。
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下圖顯示，生理性別和社會性別有關因子的交互影響決定了個人一生中的疾病風險。重要的是，社會性別有關的社會因子（例如肥胖、缺乏運動等）與生理性別有關的生物因子（例如遺傳傾向、出生體重和激素）交互影響，以決定個人的年齡。例如，為了解女性和男性的肥胖率差異，我們需要分析生活方式中的社會性別差異。也許在社會性別規範下，會促使男性的運動量多於女性，而這可能會增加女性的患病率。又或者社會性別規範導致男性比女性較少吃健康食物。這種性別化的行為可能會增加男性的患病率。
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在下圖中，我們可以看到，與社會性別有關的食物攝取量可能如何轉譯成生理性別特有之基礎代謝和基因表達，並且在最後轉為因飲食介入而來的生理性別特有的反應。營養學家已使用生理性別分析來探討——在功能及機制程度上——營養成分如何影響女性和男性的基因表達和細胞功能。在一項研究中，營養學家檢測影響老年人呼吸道感染發生率的維他命E／基因之交互影響。主要調查結果顯示，維生素E的效果因生理性別而異：維生素E只會減少女性（具有一定的基因型）呼吸道的感染。
