分析組織與細胞的生理性別

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2001年,美國國家醫學院宣稱「所有的細胞都有生理性別」(Pardue et al., 2001)。過去20年來,對於如何分析組織與細胞的生理性別之理解已有了一些進展((Shah et al., 2014; Ritz et al., 2014; Clayton, 2016; Tannenbaum et al., 2016; Docherty et al., 2019)。

一般要點

  1. 並非所有實驗都需要設計生理性別差異的評估。然而,在所有實驗中,都需要標注與報告組織或細胞的生理性別,以確保實驗是可再現的,且實驗(在一種生理性別中)之發現未被過度一般化(至其他生理性別)(Wizemann, 2012)。
  2. 考量研究當中的細胞或組織之基因(在生理性別染色體或體染色體上)的表現是否是受到性激素之影響,相當重要。基因表現的影響可能來自於細胞培養基中的類固醇激素,或來自來源動物之賀爾蒙環境(Veilleux et al., 2012)。被取出進行體外實驗的細胞可能會與活體實驗中的行為有所差異。培養基亦可能影響細胞行為,例如常見的酸鹼指示劑酚紅就是種雌激素,可能會改變細胞的反應(Mauvais-Jarvis et al., 2017)。
  3. 思考最基本的問題是否已被納入考量,以及組織與細胞之生理性別可能會如何影響研究設計與結果。在屏除生理性別差異之前,務必要先加以考量之。

定義問題並形成假設

  • 明辨生理性別(生物性)社會性別(社會文化性)。生理性別是遺傳性地存在於有性生殖有機體的所有細胞當中的。對人類組織而言,雖然組織與細胞本身並無社會性別化,但社會性別可能對組織與細胞實驗有著許多影響。舉例而言,社會性別影響了研究先後次序、研究設計,以及細胞與組織被取出之前在來源體內的發展。以骨骼組織的研究為例,骨骼的發展除了受到生理性別的影響(在受性類固醇激素的活動影響的部份)外,也會受到社會性別的影響(來自於飲食以及身體活動的模式)。
  • 「生理性別」與「社會性別」在文獻中經常被錯誤地交替使用。因此,必須以足夠的詞彙進行「生理性別」與「社會性別」的相關文獻與資料回顧。Mesh醫學標題表—美國國家醫學圖書館控制了PubMed資料庫製作文章索引所使用的字詞詞庫—對於生理性別與社會性別未有一致的區別(原因大部分是由於作者未做區別)。因此,研究者必須發展出能夠定義過往完整的生理性別與社會性別差異之資料的研究策略。在生命科學研究當中,可能必須要使用有雌雄區別的研究詞彙,例如性類固醇激素、性腺激素、性染色體、雌激素、雄激素,以及類固醇受體。
  • 部份研究建議將狀況或生物醫學研究主題與標準的MeSH醫學標題表詞彙合併,例如「生理性別因子」與「生理性別特質」,或是其他如「社會性別差異」及「生理性別差異」等詞彙。研究者也發展出了能得到比僅僅使用「生理性別」或「社會性別」時更好的研究成果之研究策略(Oertelt-Prigione et al., 2010; Moerman et al., 2008)。

研究設計

  • 決定一個既定的實驗可以如何將生理性別作為生物性變因使用。此決定可以是基於過往的生理性別特定研究或是生物合理性之相關假設。
  • 細胞和細胞株可因研究而有不同挑選方式,取決於研究提出的問題類型(見表1)。

表1:生物實驗的細胞株與組織樣本配置

細胞株及∕或組織樣本 研究特徵與考量
取自雌性與雄性來源的細胞與組織 雌性或雄性細胞的細胞株有著不同的基因特徵,且在生長速率、代謝以及對刺激物的反應上可能有不同的呈現(Ritz, 2014)。

若是將生理性別當作一項變因,其他的來源特徵需要相符或相異則需加以控制。

有著雌雄細胞的研究能夠提供雌雄異型之特定形式的洞見。

分析其他可能與生理性別交織之因素相當關鍵,藉此不但能夠避免忽視生理性別差異,亦能避免過度強調生理性別

單一生理性別 細胞或組織取自單一生理性別(雌性或雄性)的研究或能有效縮減研究缺口、調查同一生理性別之中不同細胞類型的差異,亦或是研究雌性或雄性特定之疾病或介入。

例如,純雌性研究或可用於調查細胞如何受到賀爾蒙狀態(青春期前;更年期前且正常排卵;更年期前且排卵因賀爾蒙避孕藥、藥物或壓力而有變化;及停經後)、年齡、生理時鐘與其他因素所影響。純雄性細胞或組織則可能對縮減研究缺口、調查同一生理性別之中不同細胞類型的差異,或是針對男性專屬之疾病或介入(如前列腺癌)之研究有所助益。

出自單一生理性別之研究結果不該普遍化至全體。

資料收集

  • 樣本配對:當生理性別當作一項變因時,組織與細胞應以可能影響結果之非生理性別特徵相互匹配(例如年齡、賀爾蒙狀態或來源之繁殖歷史)。或者,當這類的配對行不通時,結果亦可以生理性別分類,再依照取自雌性及雄性之組織或細胞間在數據上顯著的非生理性別特性差異來加以調整,前提是這些差異是能被測量的,且對於結果之影響是已知的。
  • 細胞基:基因的表現可能會受到細胞培養基當中的類固醇激素,或是來源動物的激素環境所影響(Veilleux et al., 2012)。培養基可能會影響細胞的行為,舉例而言,常見的酸鹼指示劑酚紅就是種雌激素,可能會改變細胞的反應(Mauvais-Jarvis et al., 2017)。

資料分析

  • 分析所有概念與理論模型,是否有未被發現的預設(請見重新思考概念與理論)。
  • 研究必須留意避免:
    1. 預設在單一生理性別中得到的發現能適用於其他性別。
    2. 混合培養來自雌性與雄性動物之細胞。請勿混合培養來自雌性與雄性的細胞,因為細胞可能有相異的細胞週期及增殖速率,且可能對於添加在細胞培養基中的刺激物在凋亡或成長因素上有著不同的反應。舉例而言,雌性與雄性細胞對於特定的凋亡作用劑有著不同的敏感度—且這些差異會因細胞的類型與年齡而變化(Penaloza et al., 2009)。
    3. 在未解釋混淆變項的情況下,便做出存在生理性別差異之結論(請見方法:交織性研究方法)。
    4. 以性別盲的觀點解釋結果。
    5. 預設與生理性別相關之差異亦可適用於社會性別。

報告結果

  • 報告研究中使用的細胞與組織之生理性別,即使是單一性別實驗亦然(Wizemann, 2012)。
  • 報告無效發現。當分析中未發現生理性別差異(主要或交互影響)時,研究者亦應報告之,以降低發表偏誤、便於統合分析,並提昇混淆變項的辨識。
  • 檢查生理性別差異是否已適當地在圖表與結論中視覺化了(請見重新思考語言與視覺表徵)。
  • 檢查與生理性別相關之發現是否正確地呈現於標題、摘要及關鍵字中。

散播

  • 若出現了重要的生理性別差異,闡明接下來需要的後繼研究。
  • 當辨識出生理性別差異時,具體說明此發現能如何轉譯為預防性、診斷性與療效性之實踐,藉以改善患者的成效。

相關案例研究

處方藥品

幹細胞

參考資料

Clayton, J. A. (2016). Studying both sexes: a guiding principle for biomedicine.FASEB J., 30,519–524.

Docherty, J. R., Stanford, S. C., Panattieri, R. A., Alexander, S. P., Cirino, G., George, C. H., ... & Sobey, C. G. (2019). Sex: A change in our guidelines to authors to ensure that this is no longer an ignored experimental variable.British Journal of Pharmacology, 176(21). https://doi.org/10.1111/bph.14761

Fausto-Sterling, A. (2005). The bare bones of sex, part 1: sex and gender.Signs: Journal of Women in Culture and Society, 30(2), 1491-1527.

Mauvais-Jarvis, F., Arnold, A. P., & Reue, K. (2017). A guide for the design of pre-clinical studies on sex differences in metabolism.Cell metabolism, 25(6), 1216-1230.

Moerman, C., Deurenberg, R., & Haafkens, J. (2009). Locating sex-specific evidence on clinical questions in MEDLINE: a search filter for use on OvidSP. BioMed Central Medicine Medical Research Methodology, 9(25).

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Ritz, S. Antle, D., Côté, J., Deroy, K., Fraleigh, N., Shah, K., McCormack, C., & Bradbury, N. (2014). Do you know the sex of your cells? American Journal of Physiology - Cell Physiology, 306, C3-C18.

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Wizemann, T. (Ed.) (2012). Sex-Specific Reporting of Scientific Research: A Workshop Summary. Washington, D.C.: National Academies Press.

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