分析生物醫學中的生理性別

原文網頁連結，如對本網頁翻譯有問題，歡迎聯絡我們

生理性別應被納入研究過程的所有步驟當中（Tannenbaum et al., 2016; Clayton, 2016; IOM, 2012; Beery et al., 2011; Wizemann et al., 2001 ）。

定義問題與形成假設

  • 邁向傑出研究的第一步，就是將生理性別視為生物性變因進行分析。在歷史上，生理性別被忽略而不被視為一個解釋性的變因；因此，文獻的搜尋可能會低估了它的重要性。然而，前導資料的闕漏應該鼓勵而非阻礙針對生理性別的分析。有非常多生物性及生理性的性別差異以及特定的健康狀況都與生理性別有所關聯。網路上已有了一些取得生理性別特定文獻的資源（Montgomery & Sherif, 2000; Moerman et al., 2009; Oertelt-Prigione et al., 2010; Stewart et al., 2014 ）。
  • 在發展科學假設時，生理性別是一個關鍵的考量變因。發展研究假設時，可以考慮的問題包括：生理性別該被視作是個共變量、混淆因子，還是解釋變數？要如何能夠定義可能的生理性別差異，又不過度誇大呢？生理性別作為該研究問題的重要變數浮現之生物性可能性為何？哪些交織因子，例如年齡或賀爾蒙狀態，該被納入考量？

研究設計

  • 設計研究必須要考量實驗類型、實驗方案，以及數據的要求，還有實作面與後勤面因素。
  • 實驗類型：該特定研究假設需要的是什麼類型的實驗？選項包括了橫斷研究或縱貫研究、觀察研究與介入研究，或是有或無控制組的研究。潛在的生理性別差異可能會如何影響這些選項？縱貫研究中可以思考的一個面向是，生育的歷史可能會對世代有何影響，而這是否受到適當的控制了。若女性在研究過程中懷孕，是否會影響潛在的資料取得？若母體處於環更年期（perimenopausal）的年紀，這點是否有被納入考量？這是否有加以紀錄供分析使用？若是採取橫斷研究，賀爾蒙評估是否有其角色？若考量了特定的介入干預，母體是否要依照年齡與生理性別分層、且是否確保了公平的分佈？單一群體的過度取樣是否可能是需要的？若是有使用控制組，它們是如何被選出的？控制組的配對為何？
  • 實驗方案：發展研究方案時，與生理性別相伴之可能面向都應明確指出。若是會測量賀爾蒙，那麼生理時鐘是否要納入考量？器材是否有依此而設置？若是會測量代謝差異，那麼生理上的性別差異是否要納入考量？若生理性別差異使得介入變得困難，是否有應變計畫？舉例而言，若女性普遍較細小的血管使得部份女性參與者無法進行血管介入，這將如何影響資料的蒐集？
  • 數據要求：數據分析的基本要求是足夠大量的樣本以及適當的結果數量，以確保後續分析的檢定力。針對生理性別特定的研究，這代表著要納入足夠數量的雌性與雄性實驗對象。納入兩種生理性別並不一定代表著需要倍增群體的大小，因子設計（從T檢定進展至變異數分析）就將樣本數量的增加從倍增減少至大約增加50％（Miller et al., 2017; Buch et al., 2019 ）。在部份案例中，單一生理性別研究或許就已足夠，例如僅會影響一個生理性別的症狀（如前列腺癌），或是過去已針對某一生理性別的患者蒐集了大量的資料。在這個情況下，以相同的實驗方案對另一生理性別進行資料蒐集或許會是最為經濟划算的選擇。
  • 實作面與後勤面因素：是否兩種生理性別的樣本都是可得的？商業可得的纖維母細胞通常是雄性細胞，而許多可得的腫瘤細胞株只來自最受影響的生理性別。如果研究者想要比較雌性與雄性的乳癌分子模式，要取得雄性的樣本可能會有困難。若有患者參與，是否能確保研究可得性的公平？潛在的疾病發生率差異是否可能限制了參與或混淆結果？

資料蒐集

  • 應為細胞、動物以及人類蒐集生理性別特定的資料。生理性別的定義應事先說明之（見名詞解釋「生理性別」），且納入非二元個體的方法亦應加以考量（並說明之）。確認所有細胞的基因組成。要分析細胞樣本的生理性別需要取得可靠的細胞基因資訊。若已知細胞之供體，這應該會相當清楚。然而，表型（至少在人類身上）未必自動轉譯為XX或XY基因（請見名詞解釋：生理性別），可能會需要加以確認。此外，培養細胞在經過幾年的培養後核型經常會改變，特別是癌細胞（Duesberg et al., 1998 ）。確認所有細胞的基因組成。這會影響體染色體以及性染色體。而且，諸如將細胞重新編寫為多能性之技術影響了染色體的甲基化，且可能潛在地改變X染色體的不活化模式（Lessing et al., 2013 ）。這可能會對轉錄圖譜帶來影響，須加以考量。
  • 紀錄實驗參與者的生理性別是分析生理性別的首要條件。部份獎助單位以及同儕審查期刊會要求說明生理性別—包括人類、動物，還有（若適當的話）器官、組織以及細胞實驗（請見政策建議）。即使是單一生理性別研究，說明實驗對象的生理性別將使統合分析得以進行，以此避免將發現過度普及至研究之生理性別之外，並藉此辨識研究缺口。在納入人類實驗對象時，應留意研究人員是如何詢問生理性別的（請見方法：在問卷調查中詢問社會性別與生理性別）。生理性別是否會被視作二元的概念？在面對非常龐大的資料集時，囊括了有著不同的生理性別發展／間性別個體的可能性非常高，有鑑於人類當中這樣的個體人數比例依照所使用的標準不同，範圍從1:100廣至1:4500之間（Arboleda et al., 2014; Huges et al., 2006 ）（請見名詞解釋：生理性別）。以實作而言，這代表了有些資料將無法符合預先設定的二元生理性別分類。研究人員必須在蒐集資料之前，說明自己要如何處理這個狀況。來自這些個體的資料不該僅僅標示為「異常值」並無視之，而是應該依據預先安排的實驗方案加以處理。

資料分析

  • 以生理性別分析結果。生理性別特定之分析應加以執行並說明其發現。提供以生理性別分類的資料有助未來的整合分析。舉例而言，女人和男人可能需要不同的藥量才能產生指定的效果（請見案例分析：處方藥品）。為了基準差異以及與生理性別交織的因子而調整資料，對於理解觀察到的生理性別差異是相當關鍵的步驟。舉例而言，在心血管疾病研究中進行生理性別分析的研究人員發現了動脈斑塊形成的生理性別差異：女人通常會發展出鬆散斑塊，而男人則較常會形成局部的斑塊（von Mering et al., 2004 ）。此差異所衍生出的結果即是支架的設計（請見案例分析：不同群體的心臟病）。然而，研究人員亦應該留意雌性與雄性（或女人與男人）群體之內所存在的差異，可能會比不同群體之間的差異更大。生物性與社會文化性因素都會很大程度地在生命過程中帶來個體間的差異，並形塑許多屬性的表現。這包括了與生殖生物學（例如青春期，以及女人的月經週期、懷孕期間與停經），以及從一個生理性別轉換至另一個生理性別，以及年齡增長相關的巨大改變。舉例而言，整體來說男性的身高比女性較高。然而，群體內部的大量差異，以及國家之間的差異都讓此生理性別差異更為複雜。有許多女人也比男人更高。研究人員必須考慮到，把分析侷限於比較的方式將可能會限制了其成果於真實世界的應用性。
  • 蒐集並說明與生理性別交織的因子。女性、男性以及多元性別者會因為年齡、生活方式（例如：飲食、身體活動，及菸草、酒精與其他藥物的使用等等）、社經地位，以及其他性別化的行為與變數而有所差異。考量以上哪些因子可能與研究有關是很重要的。
  • 生理性別作為解釋性變因或混淆因子。在許多案例中，生理性別同時解釋了結果，也作為了其他因果路徑的可能調變器。然而，多數的研究僅會允許解釋相關性，而非因果性。在進行分析與說明結果時，應該將此納入考量。畫出因果圖示將能使基本的假設更明確，並讓分析更為犀利。

結果報告與傳播

  • 報告格式。報告應盡可能提供實驗設計的相關細節，以利其再現性。針對一般發表，研究人員可考慮依循SAGER的指導方針（Heidari et al., 2016 ），臨床實驗的報告則可考慮PRISMA與CONSORT的平等指導方針（Welch et al., 2016; Welch et al., 2017 ）。嚴謹的報告將能提昇其他研究者再現研究的可能性。
  • 報告無效發現。研究人員未有在分析中發現生理性別差異時（主要或交互作用影響），亦應加以報告之，以降低發表偏誤，這是整合分析中的重要考量（IOM, 2012 ）。 若有關連，研究人員應註明與生理性別差異相關之數據在統計上是無效的，特別是在因子與生理性別有所交織之脈絡之中。數據檢定力在部份狀況下可能會有所限制，例如難以募集某一生理性別之患者時。
  • 媒介的選擇。多數的研究會發表在同儕評鑑期刊，及支持生理性別分類報告並要求說明生理性別（有時還包括社會性別）為何且如何在實驗過程中被納入考量的許多期刊之中。除了科學性的媒介之外，也應該考慮社會與大眾媒體，以利一般大眾接觸研究成果並推廣對於生理性別與社會性別之調變角色的認知。

相關案例分析

慢性疼痛

結腸直腸癌

膝蓋問題的去性別化

飲食評估方法

不同群體的心臟病

基因營養學

男性骨質疏鬆研究

處方藥品

系統生物學

參考資料

Arboleda, V. A., Sandberg, D. E. & Vilain, E. (2014). DSDs: genetics, underlying pathologies and psychosexual differentiation. Nature Reviews Endocrinology, 10(10), 603–615. Bailey, K. (2007). Reporting of sex-specific results: a statistician’s perspective. Mayo Clinic Proceedings, 82(2), 158.

Beery, A., & Zucker, I. (2011). Sex bias in neuroscience and biomedical research. Neuroscience and Biobehavioral Reviews, 35(3), 565-572.

Blauwet, L., Hayes, S., McManus, D., Redberg, R., & Walsch, M. (2007). Low rate of sex-specific result reporting in cardiovascular trials. Mayo Clinic Proceedings, 82(2), 166-170.

Buch, T., Moos, K., Ferreira, F. M., Fröhlich, H., Gebhard, C., and Tresch, A. (2019), 'Benefits of a factorial design focusing on inclusion of female and male animals in one experiment', Journal of Molecular Medicine, 97(6), 871-877.

Clayton, J. (2016). Studying both sexes: a guiding principle for biomedicine. The FASEB Journal, 30(2), 519-524.

Duesberg, P., Rausch, C., Rasnick, D., & Hehlmann, R. (1998). Genetic instability of cancer cells is proportional to their degree of aneuploidy. Proceedings of the National Academy of Sciences, 95(23), 13692-13697.

Heidari, S., Babor, T. F., De Castro, P., Tort, S., & Curno, M. (2016). Sex and gender equity in research: rationale for the SAGER guidelines and recommended use. Research Integrity and Peer Review, 1(1), 2.

Huges, I. A., Houk, C., Ahmed, S. F. & Lee, P. A. (2006). Consensus statement on management of intersex disorders. Journal of Pediatric Urology, 2(3), 148–162.

Institute of Medicine (IOM) Board on Population Health and Public Health Practice. (2012). Sex-Specific Reporting of Scientific Research: A Workshop Summary. Washington D.C.: National Academies Press.

Lessing, D. M. C., & Lee, J. T. (2013). X chromosome inactivation and epigenetic responses to cellular reprogramming. Annual Review of Genomics and Human Genetics, 14, 85-110.

Miller, L. R., Marks, C., Becker, J. B., Hurn, P. D., Chen, W.-J., Woodruff, T., McCarthy, M. M., Sohrabji, F., Schiebinger, L., Wetherington, C. L., Makris, S., Arnold, A. P., Einstein, G., Miller, V. M., Sanberg, K., Maier, S., Cornelison, T. L., and Clayton, J. A. (2017), 'Considering sex as a biological variable in preclinical research', The FASEB Journal, 31(1), 29-34.

Moerman, C., Deurenberg, R., & Haafkens, J. (2009). Locating sex-specific evidence on clinical questions in MEDLINE: a search filter for use on OvidSP. BioMed Central Medicine Medical Research Methodology, 9(1), 25.

Oertelt-Prigione, S., Parol, R., Krohn, S., Preissner, R., & Regitz-Zagrosek, V. (2010). Analysis of sex and gender-specific research reveals a common increase in publications and marked differences between disciplines. BioMed Central Medicine, 8, 70-80.

Tannenbaum, C., Schwarz, J., Clayton, J., de Vries, G., & Sullivan, C. (2016). Evaluating sex as a biological variable in preclinical research: the devil in the details. Biology of Sex Differences, 7(1), 1.

U.S. Centers for Disease Control (CDC). (2007). National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) III Data Exploration System.

von Mering, G., Arant, C., Wessel, T., McGorray, S., Merz, B., Sharaf, B., Smith, K., Olson, M., Johnson, B., Sopko, G., Handberg, E., Pepine, C., & Kerensky, R. (2004). Abnormal coronary vasomotion as a prognostic indicator of cardiovascular events in women: results from the National Heart, Lung, and Blood (NHLB) Institute-sponsored Women’s Ischemia Syndrome Evaluation (WISE). Circulation, 109, 722-725.

Welch, V., Petticrew, M., Petkovic, J., Moher, D., Waters, E., White, H., ... & PRISMA-Equity Bellagio group. (2016). Extending the PRISMA statement to equity-focused systematic reviews (PRISMA-E 2012): explanation and elaboration. Journal of Development Effectiveness, 8(2), 287-324.

Welch, V. A., Norheim, O. F., Jull, J., Cookson, R., Sommerfelt, H., & Tugwell, P. (2017). CONSORT-Equity 2017 extension and elaboration for better reporting of health equity in randomised trials. bmj, 359, j5085.

Wizemann, T., & Pardue, M. (Eds.) (2001). Exploring the Biological Contributions to Human Health: Does Sex Matter? Washington, D.C.: National Academies Press.

Montgomery, C. H., & Sherif, K. (2000) The information problem in women’s health: a piece of the solution. Journal of Women’s Health and Gender-Based Medicine, 9(5), 529-536.

Stewart, F., Fraser, C., Robertson, C., Avenell, A., Archibald, D., Douglas, F., ... & Boyers, D. (2014). Are men difficult to find? Identifying male-specific studies in MEDLINE and Embase. Systematic Reviews, 3(1). doi: 10.1186/2046-4053-3-78